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远处转移被认为是结直肠癌预后不佳和死亡主要原因之一，肝脏是结直肠癌远处转移最常见器官之一。一线化疗失败被认为是导致结直肠癌肝转移治疗困难的重要原因之一。围绕结直肠癌化疗抵抗和结直肠癌肝转移（CRCLM）寻找新的、有效的治疗靶点，为CRCLM患者探索有效的治疗策略，具有重要临床意义。
聚焦这一关键临床问题，广东省人民医院胃肠外科姚学清教授团队首次鉴定了结直肠癌化疗耐药与肝转移关键靶点，并构建肿瘤原代细胞来源工程化外泌体荷载siRNA靶向肿瘤治疗，为克服结直肠癌奥沙利铂化疗耐药与肝转移提供新策略。相关研究成果以“Delivery of Engineered Primary Tumor-Derived Exosomes Effectively Suppressed the Colorectal Cancer Chemoresistance and Liver Metastasis”为题发表于中科院一区Top期刊ACS NANO（DOI: 10.1021/acsnano.3c00668），影响因子18.024，并入选为该期封面文章。广东省人民医院胃肠外科博士研究生黄成智、硕士研究生周月、广东省人民医院胃肠外科冯兴宇副主任医师为本文第一作者；广东省人民医院胃肠外科姚学清教授、李勇教授、王俊江教授为本文通讯作者。
该研究通过RNA测序联合生物信息学分析鉴定了结直肠癌化疗耐药和肝转移的关键靶点CCDC80（Coil-coil Domain-Containing Protein 80），并在体内体外实验中验证了CCDC80的生物学功能，发现抑制CCDC80表达可显著增强细胞系及荷瘤小鼠对奥沙利铂治疗的敏感性。在此基础上，该研究构建了生物相容性更佳的肿瘤原代细胞来源工程化外泌体荷载siRNA进行靶向肿瘤治疗。
“外泌体是一种由大多数哺乳动物细胞分泌的囊性小泡，其粒径大多为 40-150nm。外泌体被认为是细胞间进行信息沟通的关键信使之一，它可以封装非编码RNA、蛋白质、细胞因子、分泌产物等，并将其转移到受体细胞，进行细胞间信息沟通。由于外泌体为哺乳动物内源性分泌产物，其生物相容性高、免疫源性较低，使得它在核酸或化疗药物递送方面具有较大的
应用潜力。”
本研究从结直肠癌患者肿瘤组织中提取原代细胞，通过生物工程技术分泌、纯化并改造外泌体，增加外泌体的药物携带能力，增强外泌体靶向能力，减缓外泌体聚集、蛋白质吸附及减少外泌体肾脏清除等副反应。通过体内体外实验发现肿瘤来源外泌体更倾向于聚集在肿瘤部位，提示工程化外泌体有一定的“归巢”能力，有靶向肿瘤组织功能。并在人源化小鼠模型（patient derived xenograft, PDX）、CRCLM 小鼠模型、类器官及人源化类器官小鼠模型（patient derived organoid xenograft, PDOX）验证治疗效果。
其中PDOX小鼠模型模拟了结直肠癌肝转移，在手术加化疗的传统治疗方式下，小鼠的生存并不理想，而进行部分肝切除术并接受工程化外泌体和奥沙利铂共给药的荷瘤小鼠表现出最佳的总体生存率。该研究结果提示，使用工程化外泌体联合应用奥沙利铂化疗，可显著提高化疗治疗效果，逆转结直肠癌化疗耐药，改善结直肠癌肝转移的生存预后。
因此，本研究立足于临床，使用临床样本、肿瘤原代细胞来源外泌体并使用最接近临床治疗方法的途径，开发了一种全新的CRCLM治疗手段。
黄成智
