广东省人民医院  广东省肺癌研究所     周清 吴一龙

        在本届CSCO年会上,吴一龙教授作了包括《影响肺癌临床实践的重要临床研究进展》等在内的数个大会报告。就非小细胞肺癌而言,就更具体的早期非小细胞肺癌而言,近年来其治疗模式究竟发生了哪些变化,其未来的发展方向又如何?会后,吴教授等对此进行了解读。

        辅助化疗

       对于早期非小细胞肺癌(NSCLC),目前的治疗仍然是手术为主的多学科综合治疗,这方面近年来最大的进展在于辅助化疗地位的确立。基于循证医学证据、对术后辅助化疗循序渐进的认识过程是循证医学改变临床实践的典范。

       对NSCLC术后辅助化疗的理性认识,始于1995年发表在《英国医学杂志》(BMJ)上Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group的研究报告。这篇荟萃分析包括8项随机对照研究,在1394例NSCLC患者中比较了术后含铂方案化疗与单独手术在长期生存率上的差异,结果显示差异没有统计学意义(P=0.08),但在2年和5年的绝对生存率上分别提高了2%和5%。这篇荟萃分析之所以被称为里程碑式的研究,在于它确定了含铂方案在NSCLC化疗上独一无二的领先地位,同时也提示术后含铂方案辅助化疗可能有效,但用什么方案、多少周期、合适剂量、对什么样的患者最有利,研究并没有给出明确答案。

       此后，国际上相继发表了8项大规模的临床随机对照研究,有趣的是,8项研究中,4项为阴性结果,4项为阳性结果。4项阴性研究包括北美的INT0115研究、CALGB9633研究,英国的BLT研究和意大利的ALPI研究。除CALGB9633研究外,其他3项研究均使用所谓的第二代化疗方案,如依托泊苷+顺铂、丝裂霉素+长春地辛+顺铂等。显然,第二代化疗方案不适宜用于辅助化疗中。

       CALGB9633研究是第一项应用含卡铂而非顺铂方案(紫杉醇+卡铂方案)进行辅助化疗的随机对照研究,对象全部都是ⅠB期患者。结果显示,紫杉醇+卡铂方案辅助化疗可显著提高ⅠB期肺癌患者的术后4年生存率和无病生存率,但不能提高术后5年生存率,值得注意的是,如果肿瘤直径大于4 cm,ⅠB期肺癌的术后辅助化疗还是有益的。

       由法国牵头的IALT研究,是第一个证实肺癌术后辅助化疗有益而且有统计学意义的研究,首次肯定了含铂方案术后辅助化疗可提高4%的5年生存率。之后2004年和2005年相继发表的加拿大北美的JBR10研究和欧洲的ANITA研究,进一步明确Ⅱ期、ⅢA期NSCLC术后辅以长春瑞滨+顺铂化疗的价值,术后5年生存率分别提高15%和8.2%。2004年日本发表的UFT研究,针对Ⅰ期NSCLC患者,采用尿嘧啶替加氟片(UFT)口服2年的辅助化疗也取得了阳性结果。这4项阳性研究结果初步肯定了术后辅助化疗的作用。

       之后2006年和2007年ASCO上相继报告的3项大型荟萃分析(2006年的LACE 荟萃分析,2007年的Stewart荟萃分析和Le Pechoux荟萃分析),特别是LACE和Stewart的荟萃分析采用了基于个体患者资料(IPD)这一可信度最高的分析方法,最终确立了术后辅助化疗的地位,5年生存率绝对获益4%。曾是1995年荟萃分析的作者之一、也是2007年荟萃分析主要作者的Stewart在相隔12年后,用了conclusively和consistently两个非常肯定的词语来形容术后辅助化疗在早期可切除NSCLC中的作用。

       目前早期NSCLC辅助化疗的不足主要表现为:在所有的第三代化疗方案中,仅仅确立了长春瑞滨+顺铂方案为有效的辅助化疗方案,其他的第三代方案还没有确切的证据可以应用。有些学者认为,在晚期肺癌中有效的方案不一定在辅助化疗中有效,CALGB9633研究中的紫杉醇+卡铂方案就是一个例子,因此对方案的选择不能推而广之。由此带来的另一个思考是,尽管辅助化疗的地位已确立,但5年生存率4%的获益提高也太不令人满意了。尽管IALT协作组最近报道了后续的分子标记物研究结果,ERCC1低表达的患者更能从含铂方案辅助化疗中获益,但这毕竟是探索性分析的结果,证据强度还不足以改变目前的临床实践。然而,它提示了一个研究方向，基于分子标记物或标记物群的个体化辅助化疗是目前的热点和未来的方向。

       新辅助化疗

       理论上，术前新辅助化疗的优点在于可早期治疗微转移、可使局部晚期肺癌患者降期,把不可手术的变为可手术,患者的依从性可能会更好。2006年Burdett发表的基于IPD的NSCLC术前化疗荟萃分析,包括了988例患者,术前化疗可使死亡风险降低18%。尽管数据喜人,但术前化疗临床研究的缺点也是明显的,最重要的是样本量均太小,患者入组时间过长和随访时间过短使研究结果仅仅是初步的,这大大影响了对这一模式的最后评价。最近有3项重要的临床研究涉及了这一主题。

       首先是MRC LU22/NVALT 2/EORTC 08012研究。这是一项比较术前化疗是否优于单纯手术的Ⅲ期临床研究，共入组519例患者,258例被随机分入化疗+手术组，261例分入单纯手术组。化疗组中82%使用第三代化疗方案(长春瑞滨方案45%,吉西他滨方案25%,多西他赛方案12%)，18%使用第二代方案。化疗组和手术组的2年无进展生存率(PFS)分别为53%和52%(P=0.74),5年总生存率(OS)分别为44%和45%(P=0.86)。尽管这是一个阴性结果研究,新辅助化疗对PFS和OS没有影响,但新辅助化疗可使20%的患者降期,其化疗反应率[完全缓解(CR)+部分缓解(PR)]也达到了45%,化疗期间进展的仅为2%,对化疗的依从性也达到75%。

       第二项重要研究是SWOG 9900研究,这也是一项比较术前化疗是否优于单纯手术的Ⅲ期临床研究,采用了单一的紫杉醇+卡铂方案。79%的患者完成了术前3 周期的化疗,化疗期间疾病进展率为7%,化疗组和手术组的5年PFS分别为42%和32%(P=0.07),5年OS分别为50%和43%(P=0.19)。尽管这也是一个阴性结果,但单独手术组的疗效比预计的好得多(原来估计的中位生存时间为32个月,但实际为46个月;原来估计的5年生存率为28%，但实际为43%),由此可见手术可能是一个重要的预后影响因素。

       第三项重要研究是IFCT 0002研究。这是一项比较术前化疗和围术期化疗的研究。化疗方案为吉西他滨+顺铂方案或紫杉醇+卡铂方案。其中一组为术前4周期化疗(2周期后评价,有效者继续)，另一组为术前2周期+术后2周期化疗(如果术前化疗是有效的)。虽然还没有长期生存的资料，但目前的结论是，术前4周期的化疗是可行的，依从性比围术期的好，且鳞癌化疗有效率高于其他类型肺癌。

　　通过以上研究可以看出，术前新辅助化疗还不像辅助化疗那样能建立起自己的地位,尚不足以改变早期NSCLC的治疗模式，还需要继续探索。但是新辅助化疗是可行的，也是有效的,特别是外科医师所担忧的术前化疗期间病变进展的问题，上述Ⅲ期临床试验显示，其发生率是可接受的。

       未来方向

    　至此，早期NSCLC术后辅助化疗的地位已经明确，术前新辅助化疗的作用尚待进一步探索,未来值得研究的治疗模式还包括术后辅助靶向治疗、术前诱导靶向治疗、基于不同分期的围手术期治疗以及基于基因表达的个体化治疗等等。上述这些模式的相关临床研究,有的已经开始,有的正在计划中，我们期待着这些研究会改变我们的临床实践，也能给肺癌患者带来更多的获益。